慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会

   干扰素α （ I FN- α ） 、核苷（ 酸） 类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝（chronic hepatitis B，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善[1-3]。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗策略，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection Internation（electronedition）》编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。
   1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略
   1.1 单药治疗的局限性 现有CHB治疗指南主要是IFN-α或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。
   1.1.1 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低 在HBeAg（＋）CHB患者中，1年的病毒学应答（HBV DNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（ TDF ） 治疗中分别为2 5%、36%～40%、21%、67%、60%和74%。普通IFN-α和PegIFN治疗者的HBeAg血清转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%～4%、1%、0、2%、0和3%HBeAg（－）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（HBV DNA低于检测下限）在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0。
   1.1.2 慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药 新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新[4]。对于HBeAg（＋）CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（－）CHB患者则规定：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由停药后复发率较高，可以延长疗程。提示大多数CHB患者单药治疗的疗程目前尚难以最终确定。
    1.1.3 慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低 IFN-α治疗后HBeAg消失的患者在停药后4～8年的随访中，约80%～90%患者可维持持久应答，但其中大多数患者的HBV DNA仍为阳性[5-12]。欧美国家HBeAg消失的患者，停药5年内的HBsAg延迟清除率为12%～65%，但HBsAg延迟清除在中国患者中却较为少见[5-12]。与HBeAg（＋）患者相反，HBeAg（－）CHB患者停止IFN-α治疗后复发频繁，持续应答率较低，只有15%～30%[13-16]。欧美国家应用LAM治疗HBeAg（＋）CHB，停药随访37个月（5～46个月），77%发生HBeAg血清学转换的患者持续应答，且有20%出现HBsAg血清学转换[17]。而亚洲患者停药后持久率较低（50%～60%）[18-20]。HBeAg（－）CHB患者LAM治疗1年病毒抑制的持久性低于10%。ETV治疗48周HBeAg消失和血清HBV DNA低于检测下限的74例HBeAg（＋）CHB患者中，停止治疗24周后持续血清HBV DNA低于检测下限的水平、ALT正常化、HBeAg血清转换分别为39%、79%和77%[21]。而治疗48周时达到血清HBV DNA低于检测下限并停止治疗的257例HBeAg（－）患者中，有7例（3%）在停止治疗后24周血清HBV DNA可保持低于检测下限的水平[22]。
   1.1.4 慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高 LAM治疗1～5年的累计基因耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、70%。ADV治疗1～4年的基因耐药率为0、3%、11%、29%，其耐药变异较LAM出现缓慢，但随着用药时间的延长，耐药发生率亦明显增加。LdT治疗2年时的基因耐药率高达17%，与LAM无显著差异。ETV治疗5年的基因耐药发生率为1.2%[23,24]，低于其他NUC的耐药比率，但这一数据来自初始应答较好的患者亚组，数据存在偏倚[25]。由于临床研究方案设计的原因，临床上无TDF耐药相关数据。
  1.2 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义 同时或先后应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略称为CHB的联合治疗（combinationt h e r a p y ） 。国内外已经上市的常规I FN- α 、PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其与TDF的合剂特鲁瓦达（Truvada）等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用，都属于联合抗病毒治疗的范畴。因为CHB抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素α1，以及联合保肝、降酶、抗感染、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高等级的循证医学证据，本共识并未涉及这部分内容，但值得在临床上进行研究和探索。
  1.3 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法 在CHB抗病毒治疗的单药治疗策略中，抗病毒治疗药物分为两大类：IFN和NUC。CHB联合抗病毒治疗的方法主要包括IFN-α联合NUC，以及不同NUC之间的联合。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的病毒群。
  1.4 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型 在CHB抗病毒治疗过程中，根据具体情况任何时候都可以考虑联合治疗的策略。根据目前有限的临床证据，联合治疗主要包括3种类型：初始联合（denovo combination therapy）、优化联合（optimizedcombination therapy）和挽救治疗联合（rescuecombination therapy），见图1。
  1.5 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义
  1.5.1 联合治疗可提高初始治疗的疗效 由于IFN-α与NUC的抗病毒治疗机制不同，这两大类的药物的联合在理论上是一种合理的选择，国内外也进行了较多的临床研究。以PegIFN-α-2a 135 μg治疗HBeAg（＋）CHB患者12周，对HBV DNA低于检测下限并实现HBeAg转阴的患者随机分为两组，一组联合LAM治疗12周后继续PegIFN-α-2a单药治疗并完成52周疗程，另一组单用PegIFN-α-2a治疗并完成52周疗程。治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比，HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率、HBsAg低于检测下限的比率及ALT复常率可显著提高[26]。PegIFN-α-2b联合LAM治疗HBeAg（＋）CHB患者前瞻性随访，治疗结束后随访5年时的HBeAg血清转换率联合治疗组显著高于单药治疗组，HBeAg血清学转换率由治疗结束时的37%提高到随访结束时的60%，表明PegIFN-α-2b联合LAM可提高治疗结束后的维持应答率[27]。PegIFN-α-2b联合ADV治疗48周前后的血清HBV DNA、肝内总HBV DNA和肝内ccc DNA下降值均显著优于单药治疗组。失代偿期肝硬化患者的不同NUC联合治疗也取得了进展。与LAM单药治疗组相比，LAM联合ADV治疗失代偿期肝硬化患者，其HBV DNA低于检测下限的比率Child-Pugh评分下降的中位数、2年生存率等均显著优于单药治疗组。
   1.5.2 联合治疗可预防或延缓核苷（酸）类似物耐药变异 临床治疗证据表明，无论是IFN-α与NUC，还是不同NUC之间的联合均有助于预防或延缓NUC耐药变异的发生。联合应用IFN-α或ADV可显著降低LAM耐药发生率[28,29]。
   1.5.3 耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现 研究表明LAM耐药变异出现后，无论换用ETV还是ADV单药治疗，出现多耐药变异的风险均显著高于加用ADV联合治疗[30,31]。因此对NUC治疗中耐药变异处理的策略均推荐加用无交叉耐药的第二种药物进行挽救治疗。
   1.6 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性
   1.6.1 疗效的改善程度有待于进一步提高 CHB的抗病毒治疗非常复杂，即使采用联合治疗的策略，也不能期望在短期内完全清除病毒，达到治愈的目的。因此，CHB联合治疗的策略存在一定的局限性。
   1.6.2 药物之间的相互作用与安全性 各种药物的代谢在体内存在相互影响的可能性。因此，不同药物之间的联合，可能会涉及到体内药物之间的相互作用，从而产生安全性的顾虑。因此，在关注抗病毒治疗的疗效应答之外，还要关注联合抗病毒治疗的安全性。
   1.6.3 药物经济学 如果使用两种或两种以上的药物，费用的增加是显而易见的。因此，必须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系统评价，以确立各种联合抗病毒治疗方案的药物经济学价值。
   2 慢性乙型肝炎联合治疗方案
   2.1 慢性乙型肝炎的初始联合治疗 由于临床证据相对不足，是否所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策略，还存在不同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程度和临床特点，对部分患者采用初始联合治疗的策略，已积累了丰富的临床证据。
  2.1.1 适应证 基线HBV DNA较高的患者（≥ 8log10拷贝/ml）和失代偿期肝硬化患者，可推荐初始联合治疗的策略。多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAM等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高[29,32]；而初始联合治疗可提高疗效、降低耐药率[33]。基线HBV DNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物（ETV或TDF）单药治疗。已进展为失代偿期肝硬化的患者，需终生应用NUC抗病毒治疗，为降低耐药风险，推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的NUC联合治疗策略[28,34]。
   2.1.2 药物选择 不同NUC药物的联合治疗，主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项LdT、LAM及两者联合治疗的Ⅱ期临床研究表明，上述两种药物联合无助于提高HBVDNA抑制水平、HBeAg转换（或消失）率及降低HBV反跳发生率[35]；因此不建议应用存在交叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则，对于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合：LAM＋ADV或LdT＋ADV。IFN-α联合NUC对于提高HBV DNA低于检测下限的比率和HBeAg血清学转换率、降低NUC耐药变异发生率有一定效果。普通IFN-α-2b 5 MU和ADV联合治疗HBeAg（＋）CHB患者48周后，联合治疗组与IFN-α-2b单药治疗组的HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率及HBsAg血清学转换率分别为86% 和50%、50%和36%、14%和0[36]。上述疗效改善在多项PegIFN联合NUC治疗CHB临床试验中也有所体现[37-39]。但现有数据均非来自设计良好的随机对照研究（RCT），故尚需进一步研究以明确其临床意义。必须指出的是，PegIFN联合LdT可增加CHB患者周围神经病变的发病风险[40-42]，因此在无充分证据证明LdT和IFN-α联合应用的益处和必要性时，应避免两药联合应用。
   2.2 慢性乙型肝炎的优化联合治疗
   2.2.1 慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答不佳的定义为了更好地进行优化治疗，必须对CHB患者抗病毒治疗应答类型和疗效不佳的定义进行限定。CHB抗病毒治疗应答的定义因不同治疗药物种类而异，如未达到下述应答标准即可视作应答不佳。⑴IFN-α治疗：①原发无应答：治疗3个月时，HBV DNA较基线水平下降小于2 log10拷贝/ml；②病毒学应答：治疗24周时，HBV DNA水平降至4log10拷贝/ml以下；③血清学应答：HBeAg（＋）CHB患者出现HBeAg血清学转换。⑵核苷（ 酸） 类似物治疗： ① 原发无应答： 治疗3 个月时，HBV DNA较基线水平下降小于2 log10拷贝/ml；②病毒学应答：治疗24周时，HBV DNA下降到用实时PCR法测不到水平；③部分病毒学应答：治疗24周时，HBVDNA下降超过2 log10拷贝/ml，但用实时PCR法仍能测得到。
   2.2.2 IFN-α单药治疗应答不佳患者的联合治疗 目前，单独应用普通IFN-α治疗CHB的有效率仍然较低：荟萃分析表明，HBeAg（＋）CHB患者经普通IFN-α治疗4～6个月后，HBV DNA、HBeAg、HBsAg低于检测下限的比率分别为37%、33%和7.8%[43]；国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg（＋）CHB患者（87%为亚裔）经PegIFN-α-2a治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[44,45]。另有研究数据显示，应用PegIFN-α-2b单药治疗4周后再联合LAM治疗HBeAg（＋）CHB患者52周，停药后随访24周时HBeAg血清学转换率为36%[38]，提示IFN-α联合NUC治疗CHB的疗效有所提高。因此，当IFN-α单药治疗无应答或应答不佳时，可以考虑联合除LdT以外的其他NUC治疗[46]。有多项研究表明HBeAg、HBsAg、HBV DNA在治疗早期的定量检测结果或较治疗基线的下降幅度可用来预测IFN-α的长期疗效[47-49]。因此，可根据治疗24周时的HBeAg、HBsAg、HBV DNA水平，对IFN-α（包括普通IFN-α和PegIFN）单药治疗应答不佳的CHB患者采取以下具体处理措施：⑴HBeAg（＋）CHB患者经IFN-α治疗24周时，如HBeAg效价≥ 100 PEI U/ml 或HBsAg定量≥ 20 000 IU/ml，且HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml，建议联合NUC治疗。⑵HBeAg（－）患者经IFN-α治疗24周时，如HBsAg定量下降≤ 1 log10IU/ml，建议联合NUC治疗。经上述联合治疗24周后，再根据患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况，决定下一步治疗策略。如果HBV DNA低于检测下限，且出现HBeAg血清学转换或HBsAg消失，则可以考虑停用NUC继续IFN-α治疗至72周；如果HBV DNA低于检测下限，但HBeAg和（或）HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用IFN-α，继续NUC长期治疗。
   2.2.3 核苷（酸）类似物单药治疗应答不佳患者的联合治疗 多项研究表明，CHB治疗路线图策略[50,51]在提高NUC单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作[52,53]。应用NUC单药治疗的患者应在治疗12周时进行评估，与基线水平相比血清HBV DNA下降小于2log10拷贝/ml时确定为原发性治疗失败，应当改变治疗方案，如加用效力更强的药物。治疗24周时再次检测血清HBV DNA水平，并根据疗效分为完全应答、部分应答或不充分应答。⑴对于达到完全病毒学应答（HBV DNA低于检测下限）的患者，继续进行原用药物治疗，可延长随访的间隔时间至6个月1次。⑵对于部分病毒学应答（3 log10拷贝/ml ＜HBV DNA ＜ 4 log10拷贝/ml）的患者，应根据初始治疗药物类采取不同处理策略：①如果使用耐药变异发生率较高的药物（如LAM），应考虑加用另1种无交叉耐药的药物（如ADV或TDF），以防止耐药变异和病毒反跳的出现；②如果使用耐药变异发生率较低的药物（如ETV），应每3个月监测1次，并持续48周以上；③如果使用耐药变异发生率较低但抗病毒作用亦较弱的药物（如ADV），应每3个月监测1次。如果在48周仍为部分病毒学应答或变为不充分病毒学应答，则应改变治疗方案，加用耐药位点不重叠的NUC或IFN-α/PegIFN。如果48周时为完全病毒学应答，则可继续原治疗。⑶对于应答不充分（HBV DNA ≥ 4 log10拷贝/ml）的患者，应该考虑换药或加用与原药物无交叉药的药物，每3个月1次持续监测。超过48周后，可适当延长监测间期，如果血清HBV DNA低检
测下限，监测间期可延长至6个月。最初达到完全应答后又转为应答不充分者，在任何时候均可应用加药的策略。加药后随访监测的频率为每3个月1次。
    2.3 慢性乙型肝炎耐药者的挽救联合治疗 大多数接受NUC治疗的CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答，而需要接受长期治疗，这必将增加病毒耐药的风险。随着NUC种类的增加，HBV耐药变异的复杂性也大大增加。对绝大多数NUC耐药者，尤其是失代偿期肝硬化患者，需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破，在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风险，加用无交叉耐药的第二种药物是惟一的有效策略[54,55]。其具体挽救治疗方案推荐如下。
  2.3.1 LAM耐药 加用ADV或TDF。
  2.3.2 ADV耐药 如存在rtN236T变异，加用LAM、ETV或LdT，或换用特鲁瓦达。如存在rtA181T/V
变异，加ETV（TDF＋ETV联用的安全性尚不清楚）或改用特鲁瓦达。
  2.3.3 LdT耐药 加用ADV或TDF。该联合治疗的长期安全性不确定。
  2.3.4 ETV耐药 加用ADV或TDF（该联合治疗的安全性尚不确定）。
  2.3.5 TDF耐药 目前尚无TDF耐药的资料。推荐在专业实验室进行基因型和表型耐药变异检测以确
定其交叉耐药特征。理论上可加用ETV、LdT、LAM或ETB（该联合治疗的安全性尚不确定）。
  3 慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治疗由于传播途径类似，中国普通人群的HBV感染流行率仍然高达7.18%，因此，HBV与丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）的共感染（coinfection）也十分常见。HBV/HCV、HBV/HIV共感染的患者，根据其疾病的具体特点，可采用不同的联合抗病毒治疗策略。
   3.1 乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒共感染的治疗约10%～20%CHB患者有HCV共感染。HBV与HCV共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用，多表现为HCV感染对HBV的抑制作用。此类共感染患者的治疗，要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT水平等指标，采取不同治疗方案，见表1。共感染患者如果仅进行抗HCV治疗在有效抑制HCV后，可解除HCV对HBV的抑制作用，表现为HBV的活化或病情加重，在治疗中应监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病毒学标志物水平[56]。
    3.2 乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒共感染的治疗 约6%～13%的HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换率，加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染患者抗HBV治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法（HAART）治疗情况。如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物，可选择TDF联合LAM的方案或特鲁瓦达的治疗方案；如患者HAART治疗方案中仅包含LAM，应注意监测患者HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN-α；由于LAM、TDF、ETV单药治疗有导致HIV耐药的风险，故不建议采用LAM、TDF、ETV治疗.
   4 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的发展方向由于中国CHB抗病毒治疗药物的发展与国外相比存在一定的时间差，药物报销制度正快速变革，临床医师的用药特殊习惯等，中国CHB抗病毒治疗的指南推荐有一定的特色。而且中国的CHB仍然处于高位流行状态，CHB患者临床特征不同，抗病毒治疗的需求具有多样性等显著特点，不同抗病毒药物的临床应用都十分常见。因此，关于CHB患者的联合抗病毒治疗策略在目前的临床实践中具有更为突出的现实意义。CHB联合治疗策略虽然已得到临床专家的广泛可，但目前仍然存在众多问题有待进一步研究。①初始联合治疗的患者人群、药物选择、治疗时机尚需进一步优化。②两种核苷（酸）类似物长期联合治疗在降低耐药性方面的作用有待评估。③IFN-α和强效核苷（酸）类似物（ETV或TDF）联合治疗以提高HBeAg和HBsAg血清学转换率的作用有待评估。④各种联合治疗方案的长期安全性尚待进一步评价。

  主要执笔人：谢雯、闫杰、赵红
专家委员会名单（以姓名汉语拼音为序）：陈心春、陈新月、陈永平、成军、程明亮、窦晓光、范小玲、高志良、韩涛、江家骥、雷春亮、李军、李旭、李树臣、刘景院、卢洪洲、罗光汉、宁琴、牛俊奇、任红、尚佳、施光峰、孙永涛、谭德明、唐红、唐小平、田德英、万谟彬、王福生、王贵强、王磊、王宪波、王宇明、谢雯、谢尧、谢青、邢卉春、赵龙凤、郑欢伟、周伯平、周霞秋、朱理珉
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表 1 HBV/HCV共感染者抗病毒治疗原则HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案低于检测下限可检出参照抗HCV治疗标准方案可检出可检出＜ 2 × ULN 参照抗HCV治疗标准方案可检出可检出＜ 2 × ULN 根据患者病情，采用IFN-α ＋ RBV ± NUC治疗a可检出低于检测下限＜ 2 × ULN 参照携带者的管理，暂不抗病毒治疗，定期监测可检出低于检测下限＜ 2 × ULN 参考抗HBV治疗方案低于检测下限低于检测下限暂不治疗，定期监测注：a应避免IFN-α与LdT的联合治疗方案compensated cirrhosis treated with interferon alfa. EuropeanConcerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP) [J].Hepatology,1997,26:1338-1342.
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