一提到治疗慢乙肝的核苷类似物，很多人会想到一个问题——耐药。那么，核苷类似物的耐药很严重吗？

王贵强教授：核苷类似物抗病毒药物是治疗慢乙肝的里程碑式的药物，这类药物可以有效抑制病毒复制，减少肝细胞炎症坏死，进而减少肝硬化、肝癌这类终末期事件的发生。但这类药物的缺点就是有一部分病人会出现耐药，而一旦耐药出现后这个药就无效了；而无效的结果是肝病可能再次发作。因此，在慢乙肝治疗中，耐药是个非常大的问题，不但病人非常关注，也是医生们十分关注的话题。

为什么会发生耐药？

王贵强教授：在乙肝病毒复制过程中，有一个不可或缺的酶叫做逆转录酶（或叫做聚合酶）。而核苷类似物正是抑制这个酶的活性从而抑制病毒复制。然而，“道高一尺魔高一丈”。这个酶本身自我校正能力较差，本身容易出现变异，同时反复的药物作用也会诱导基因突变而发生耐药。

在慢性乙型肝炎耐药的发生主要是选择性耐药。乙肝病毒的复制是非常活跃的，每毫升血液里可以达到109，甚至1010的水平，这么大量的病毒复制应该说每一个突变位点的病毒株都可能存在。在抗病毒过程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，那么不敏感的耐药株就被筛选出来了。所以，乙肝耐药是一个选择性耐药的过程，需要一段时间来筛选。

在现有的几种药物中，它们耐药情况如何？

王贵强教授：目前，在我国上市的核苷类似物有：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定四个药。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人应用它而受益，但同时这个药的耐药发生率也最高。

随着后续研究的开展，新药的耐药发生率就相对较低：阿德福韦比拉米夫定更进一步，但仍然具有较高的耐药率；而恩替卡韦的耐药发生率就更低了；替比夫定耐药率比拉米夫定低，但相对也是偏高的。

耐药率大概有多高？有没数据呢？

王贵强教授：大规模的临床试验产生过相关的数据：拉米夫定一年的耐药发生率为20%多，两年大概为40%，三年50%，四年时约为70%；阿德福韦相对要低一些，一年的时候很少，两年为3%-5%，而五年的时候30%左右的病人会耐药；目前，替比夫定没有三年的数据，两年的耐药率大概为20%左右；相比而言，恩替卡韦是耐药率最低的一个药，就目前来看，五-六年的长期治疗后，耐药率也是低于2%。

作者：王贵强，主任医师，教授，现任北京大学第一医院感染疾病科主任，兼任肝病中心主任。

来源：好大夫在线