肢端肥大症患者的治疗目标之一是生长激素（Growth hormone，GH）水平的随机值<2.5ng/mL，胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor-1,IGF-1）降至与正常年龄性别相匹配的水平。20年前，治疗肢端肥大症的药物仅有多巴胺激动剂，后来出现的选择性更高的多巴胺激动剂卡麦角林（cabergoline）的治疗效果也并非满意。在现代药物治疗出现以前，手术和放疗仍然占肢端肥大症治疗的主导地位。这些药物是：生长抑素类似物和pegovisomant（GH受体拮抗剂）。生长抑素类似物可以使得肢大患者的生化控制达到60%以上。Pegovisomant目前仅仅在美国、欧洲和澳大利亚有售，它可以使得IGF-1的水平降至正常，但是对肿瘤体积的缩小没有作用。由于微腺瘤的治愈率高，通常首选手术治疗。对于大腺瘤和侵袭性的肿瘤，由于手术治愈的疗效差，通常在术前首选生长抑素类似物配合手术治疗，使得术前改善患者的一般症状、生化缓解以及肿瘤体积的缩小，对于压迫视交叉的患者，可以减少肿瘤的压迫症状，从而提高肿瘤的切除率。尽管肢端肥大症的治疗仍然不能达到非常满意的治愈率，但是更多治疗方法的应用使得患者的临床转归更好，并且可以根据患者的个体情况选择更加个体化的治疗方案。

一．简介

肢端肥大症是由于过度的GH分泌导致的一组疾病，其病因绝大多数是由于垂体GH分泌型肿瘤导致。传统的治疗方法通常是手术作为首选治疗，对于残留肿瘤给予放射治疗。近年来，随着神经内分泌学和垂体细胞生物学的发展，使得该领域的药物发展突飞猛进，生长抑素类似物的应用对于手术作为首选治疗方法的传统治疗模式形成了巨大的挑战，它使得几乎所有肢大患者术前的临床症状和生化指标得到了明显快速的改善。肢大患者生化缓解的重要的意义是生化达标可以明显降低患者的死亡率。目前，临床上肢端肥大症的治疗模式正在发生着变化，对于肢大这种临床治疗上较为棘手的疾病，药物的应用有可能明显改善患者的预后。本文主要围绕肢端肥大症现代治疗的目标，比较传统的治疗方法手术及/或放疗与药物治疗（生长抑素类似物、选择性的多巴胺受体激动剂和GH受体拮抗剂）的疗效。建议对于肢端肥大症患者采纳现代治疗的新模式。

二．肢端肥大症的治疗目标

肢端肥大症可以增加患者的死亡率。采用手术或放疗的肢大患者的总体生存率比正常人群减少10年以上，并且生存率与GH及IGF-1水平呈明显的负相关1。肢端肥大症患者的平均死亡率是正常人群的1.6-3.0倍，主要死因为心血管和呼吸系统疾病2,3。根据新西兰和西方国家的大型流行病调查以及循证医学的研究结果，现在已经将肢大患者的生化指标的控制标准做了相应的调整。他们的研究结果表明，GH<2.5ng/ml或糖负荷后的GH水平≤1ng/ml，IGF-1水平降至与相同年龄性别匹配的正常水平，患者的生存率可以与普通人群相当1,4-7。这个新的现代治疗目标与传统治疗目标（患者的临床症状的缓解，GH水平<5或10ng/ml）相比，更加注重患者生化指标的达标。

肢大患者的并发症的治疗对于降低患者的死亡率是同等重要的。在肢大患者中，高血压、糖耐量异常和呼吸睡眠暂停等并发症是心血管疾病的高危因素。在肢端肥大症患者GH水平降至目标水平后，患者相应的并发症也会部分逆转4-7。

肢端肥大症患者的治疗目标的详细内容参见本期的“中国肢端肥大症诊治规范”。该规范是参照2000年5月举行的一次关于肢端肥大症治疗的研讨会, 来自全世界68位神经内分泌及神经外科学者对肢端肥大症的治疗现状进行了充分的讨论，会后起草了一份专家共识“肢端肥大症处理指南”，该共识发表在2002年的 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):4054–4058。从2005年初至2006年8月，来自国内内分泌学、神经外科学、肿瘤放疗学以及影像学等近四十位专家，经过多次反复讨论，根据国外相关领域最新的进展和循证医学的经验，结合我国肢端肥大症的治疗经验，起草的符合我国国情的“中国肢端肥大症诊治规范”。

三．肢端肥大症的手术和放射治疗

肢端肥大症的现代治疗目标的重新定义，使得手术治疗肢大的疗效应该重新评估。目前在很多治疗中心，手术治疗仍然是肢大患者的唯一选择。而单纯的手术治疗远远不能达到病情的生化缓解。手术的疗效会受到外科医生的经验、肿瘤的大小和侵袭性等多种因素的影响。国外报道，在最好的治疗中心，微腺瘤的治愈率可以达到80-90％，而对于大腺瘤，即便是最有经验的神经外科医师，手术的治愈率最高仅为50%8。而在非垂体瘤治疗中心，微腺瘤的治愈率平均为40％，大腺瘤仅为10%左右9。肢大手术手术并发症包括术后新出现的垂体功能低减为5-20%，永久性尿崩症为2-8%，脑脊液鼻漏为2%4,5,10。目前，手术治疗仍然不失为肢大患者主要治疗手段，如果能够配合药物治疗，手术的疗效会明显提高。

放射治疗对于90%以上的肢端肥大症的肿瘤可以达到控制的疗效11。但是放疗达到的生化缓解仅仅占少部分，并且通常是治疗后多年才显示出疗效。在一项包括了13个临床研究的荟萃分析中，放疗后随诊5-14年，仅有36%的患者IGF-1水平达到正常12。常规放疗5年后患者的死亡率明显增加，新发生的垂体前叶功能低减的患者占30-50%，其中性腺功能低减的患者发生率最高13,14。放疗后其他的并发症还有视神经受累、神经心理改变以及脑膜瘤和胶质瘤的发生率增加等等15,16。随着更加准确定位的放疗技术的应用，更多的患者接受立体定向的伽玛刀或X刀治疗，但是没有一项前瞻性的有关传统放疗和立体定向放疗疗效的比较研究，其疗效是否有明显差异还没有定论8。目前放疗仅仅作为肢端肥大症的辅助治疗手段。

四．肢端肥大症的内科药物治疗

    最近20年，肢端肥大症的药物治疗得到了长足的发展。20年前，仅有多巴胺受体激动剂应用于临床，随后的奥曲肽的应用是肢大药物治疗划时代的进步。近10年奥曲肽长效制剂奥曲肽LAR、兰瑞肽SR及兰瑞肽autogel，明显地提高了患者的依从性和耐受性以及临床疗效。选择性的多巴胺受体激动剂卡麦角林比溴隐亭疗效要好一些。Pegvisomant为一种GH受体拮抗剂，是治疗肢大最新的一类药物。以上这些药物的临床应用，使得肢大患者的临床达标率明显增加，大大提高了肢大患者的临床疗效。

1．生长抑素类似物

    实际上，生长抑素类似物并非新药，它用于治疗肢端肥大症的历史已经超过了20年的时间。至今它仍然是肢端肥大症药物治疗的首选用药。天然的生长抑素与垂体前叶的生长抑素受体（已经证实有5种生长抑素受体，sst1-5）结合，从而抑制了GH的释放。目前临床上可以选用的生长抑素类似物有两种：奥曲肽和兰瑞肽，它们主要与sst2结合，比天然的生长抑素与受体的亲和力更高，作用更强，持续时间更长，其临床疗效与肿瘤是否表达sst2相关17,18。

    奥曲肽需要每日注射三次才能达到有效的血药浓度，而其长效制剂（将奥曲肽用特殊的微球囊包裹）奥曲肽LAR，每28天注射一次，即可达到有效治疗浓度。兰瑞肽本身就是一种长效制剂，每7-14天注射一次。兰瑞肽autogel是最近两年在欧洲已经应用的长效肌注制剂，每28天注射一次。缓释剂型的应用有效地提高了患者的依从性，由于其药效稳定持久，其临床疗效也明显提高。

长期多项临床研究表明，缓释的生长抑素类似物可以使60%以上的肢大患者达到生化缓解19-24,使得肿瘤体积缩小20-50%的患者占30%以上，97%的患者肿瘤体积不再继续生长。生长抑素类似物可以迅速地减轻肢大患者的临床症状，如头痛、肢端麻木、乏力、多汗以及软组织肿胀等25。同时也可以改善患者心脏并发症，使的左心室体积减小26；改善呼吸睡眠暂停27。生长抑素类似物对糖代谢的改善根据患者治疗前的血糖情况而有所不同，在没有糖耐量异常的患者，治疗后血糖可能轻度升高28。

生长抑素治疗的副反应，最常见的是注射后一周内胃肠道症状，如腹泻、腹部不适和恶心等，通常不需要特殊处理患者都可以自行缓解，仅有不到5%的患者由于胃肠道症状不能坚持用药25。50%以上的患者初次注射可以有上述症状，长期用药后不到10%的患者注射后仍然可以有轻度的症状。有20-30%的患者长期用药可以发生胆囊结石，这与饮食和人种有关，治疗同正常人群的治疗29。

总之，生长抑素类似物是治疗肢大最有效的药物。它能够使得多数肢大患者达到生化和临床症状的控制，控制肿瘤的生长以及减小肿瘤的体积，改善与肢大相关的心脏、呼吸系统的并发症。使用其长效制剂，患者的耐受性良好。由于其良好的治疗效果，在肢大患者的治疗中，生长抑素类似物占有非常重要的地位。由于其价格相对较高，在国内是未能广泛应用的原因之一。在西方国家，由于是政府补贴，患者可以长期应用生长抑素类似物治疗。

生长抑素类似物应用的时间，可以是肢大患者术前、术后残余、放疗后的过度治疗和一线治疗，具体情况应该根据肿瘤大小、并发症的情况、经济承受能力以及对药物的反应因人而异。笔者建议若是在经济条件有限的情况下，如果能够术前应用3-6个月生长激素类似物，对于改善患者的一般情况、麻醉条件、提高手术成功率及治愈率都有明显提高，这样用药的性价比应该较高。当然，术前应用生长抑素类似物能否改善患者的预后，还需要大量的循证医学的证据才更加具有科学性。

2．多巴胺受体激动剂

多巴胺受体激动剂在肢端肥大症的药物治疗中，疗效较为有限。多巴胺受体广泛地分布于中枢神经系统和胃肠道，主要以D1和D2两种形式存在。在垂体组织中D2起主要的作用。溴隐亭为一种非选择性的多巴胺受体激动剂，是第一个用于肢大治疗的药物。近年来D2受体选择性的多巴胺受体激动剂卡麦角林广泛地用于临床。多巴胺受体激动剂用于肢大治疗主要原因是它为方便的口服制剂，另外相对于其他肢大症的药物治疗价格相对较低一些。

溴隐亭对于肢大的疗效较差，有一项31个研究的荟萃分析显示，溴隐亭使得肢大患者IGF-1降至正常的患者不到10%30。卡麦角林疗效好一些，但是多在混合性的分泌GH和催乳素（PRL）的肿瘤患者中疗效明显。最近研究表明，卡麦角林可以使大约50%的混合性肿瘤以及35%单纯GH分泌型肿瘤的患者的IGF-1水平降至正常31。在研究的21例患者中有13例肿瘤体积缩小20-50%。而另一项研究并未显示卡麦角林的这种使得肿瘤体积缩小的作用32。

总之，卡麦角林主要用于GH合并PRL分泌的混合性肿瘤患者。对于单纯GH分泌型肿瘤患者，可以用于术后或放疗后残余肿瘤仍然有活动性GH分泌的患者的辅助治疗。

3．GH受体拮抗剂

Pegvisomant是近年来肢端肥大症药物治疗的最新成员。它主要是用于其他方法疗效都不满意的肢大患者的辅助治疗。它是GH的类似物，通过阻断GH受体二聚体的形成，达到抑制GH受体激活的目的33。由于pegvisomant并不减少GH的分泌，所以临床上应该监测IGF-1水平观察其疗效。

一项大系列多中心的随机对照研究表明，pegvisomant应用12周后，患者的临床症状明显改善，IGF-1均降至正常34。另外一项延长使用时间的160例患者的临床研究表明，用药后18个月，97%的患者IGF-1降至正常，临床症状明显改善，在治疗期间GH水平升高两倍35。这些入选的患者均为应用其他治疗方法无效的患者。

临床研究表明，pegvisomant可以非常有效地降低IGF-1水平，并且改善患者的临床症状。但是由于它并非作用于肿瘤本身，而是作用于GH受体水平，所以临床上它仅仅作为其他治疗方法都无效的肢大患者的辅助治疗方法。

五．肢端肥大症的现代治疗模式

随着药物的研发和临床应用，肢端肥大症患者的治疗模式也在发生变化。由经典的单一手术及/或放射治疗为主的治疗模式，发展为术前、术后、放疗后或单纯药物治疗的现代治疗模式，使得肢大患者的生化缓解率明显提高，进而提高了患者的生活质量，延长了肢大患者的生存寿命。对于每一位肢端肥大症患者而言，医生应该针对患者的肿瘤大小、分泌激素的种类、并发症的情况、对药物治疗的反应、患者对生育的要求以及患者的承受能力等多方面的因素，在内分泌科、神经外科和放疗科等多科协作的基础上，制定个体化的治疗方案，达到去除肿瘤、消除症状、生化达标、提高患者生存质量和延长患者寿命的治疗目标。具体治疗流程见“中国肢端肥大症诊治规范”。

作者：顾锋，主任医师，教授，北京协和医院，内分泌科

来源：好大夫在线