虽然肢端肥大症患者诊断并不困难，但大多数患者是在出现了临床症状7到8年以后才能明确诊断。肢端肥大症患者如果不经治疗会导致过早死亡，死因大多为心血管疾病（1-6）。因此，及早地诊断和治疗是降低疾病风险和早期死亡率的基础；而降低其早期死亡风险就是将GH的量降到正常水平。

肢端肥大症的诊断

GH过高时可以引起血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平的升高以及在口服葡萄糖试验后血清GH水平没有足够的下降。血清IGF-1的水平是与年龄和性别相关。GH的分泌和血清IGF-1的浓度随年龄的增长而下降，女性高于男性。一个准确的IGF-1水平测定数据库要能反映出与正常年龄和性别相匹配的数值，它是筛查肢端肥大疑似患者的基础。其中重点关注的是有溢乳表现、月经紊乱、高泌乳素血症的青年女性；此时，患者可能没有典型的肢端肥大的特征。肢端肥大症患者早期很可能没有具有重要提示意义的面部特征改变、多汗和肢端肥大等特点。因此，任何高泌乳素血症的患者都应该测量血清IGF-1，进行肢端肥大症的筛查。垂体生长激素腺瘤也会产生过多的泌乳素（PRL）（双激素肿瘤或促乳房生长的肿瘤）。此鉴别诊断十分重要，因为泌乳素腺瘤与生长激素-泌乳素混合腺瘤的治疗方法是不同的，泌乳素腺瘤首选药物治疗，而生长激素-泌乳素混合腺瘤首选外科治疗。肢端肥大症的确诊指标为：IGF-1浓度上升，以及口服75克或100克葡萄糖后血GH水平仍大于1ng/mL(μg/L)（2.5mU/L）。由于GH测定技术的敏感度已经提高，通过精确的GH测定，诊断标准也从GH小于2ng/mL(μg/L)（5mU/L）修改成小于1ng/mL(μg/L)（2.5mU/L）（8）。口服糖耐量试验的正确操作非常重要，在摄取葡萄糖前以及开始后的120分钟内每30分钟测一次血GH水平（2小时，一共五份血样）。

肢端肥大症的治疗

患者在明确血GH增高后，应行垂体磁共振（MRI）检查。大部分肢端肥大患者存在垂体大腺瘤（ >10mm），一些患者为微腺瘤，这种情况更适合外科手术治疗。肢端肥大症的首选治疗是由一位富有垂体手术经验的神经外科医生手术切除腺瘤，手术的效果取决于此神经外科医生的经验和专业知识（9）。垂体大腺瘤，尤其是肿瘤侵袭性生长累及海绵窦或临近骨结构时，该种患者几乎不可能通过手术的方法治愈，但是对其肿瘤仍需通过手术的方法切除部分病变组织以缓解或避免视力丧失，这样也利于下一步的治疗，如药物治疗或立体定向放射治疗和常规的分割放射治疗。就手术治疗肢端肥大的效果而言，治愈或缓解率大约为66%，因此相当一部份患者需要辅助治疗，包括药物治疗和垂体放射。

肢端肥大症的治疗效果

手术

经蝶窦入路切除生长激素腺瘤的效果因神经外科医生的经验和专业知识而异。在几个不同的大的医学中心中，那里有经验丰富的神经外科医生，做了大量的垂体手术，他们报告患者术后血清IGF-1水平恢复正常者为61%至70%。以精确的GH葡萄糖抑制试验后GH小于1ng/mL(μg/L)（2.5mU/L）为标准，一个研究中报告手术治愈率为52%。表1总结了几个大的垂体治疗中心的结果。

表1 多个大的垂体治疗中心经蝶窦切除生长激素腺瘤的效果

相反，一个由9位神经外科医生组成的小组（曼彻斯特，英格兰），对73位患者实施了手术，报告说治愈率仅为18%（其中39%的病人存在微腺瘤，12%的病人存在大腺瘤）（9）。比较一下这些致力于垂体外科的神经外科医生的结果，作者总结出垂体手术必须要在有经验和专业知识的医生指导下完成。即使有了相当可观的手术经验，仍有很多病人未能治愈，这与腺瘤的大小及其侵袭到邻近结构（脑膜、骨、海绵窦）的情况有关。因此，辅助治疗对于改善症状和降低早期死亡危险非常重要。

术后评估

垂体手术后，病人需要复查血清IGF-1（6周至3个月或更长的时间，IGF-1的下降有延迟），以及做口服糖耐量试验（术后1周内即可，GH的半衰期很短，大约19分钟）。判断患者治愈或缓解的标准是由口服葡萄糖后血GH水平是否小于1ng/mL(μg/L)（2.5mU/L）来界定的（8）。如果患者血IGF-1水平达到与正常年龄-性别相匹配的水平是最理想的结果，但如果血IGF-1水平与服糖后GH水平测定二者结果不一致，则先采用GH的结果，IGF-1的水平须等到2至3个月以后再测定。顽固的肢端肥大症需要辅助治疗。

药物治疗

当前有用的药物治疗包括多巴胺激动剂和生长抑素类似物。多巴胺激动剂(溴隐停，培高力特pergolide)可以使大约90%患者的症状缓解，但只能使不到20%患者的血IGF-1水平降到正常范围内（14）。生长抑素，天然的下丘脑激素，可以抑制GH的分泌，但只是在连续静脉给药（iv）时起效。生长抑素类似物可以在皮下注射或肌肉注射时起效。当前有用的类似物包括奥曲肽、兰瑞肽和奥曲肽LAR（善宁LAR®）。这类药物可以使50%-60%患者的血GH和IGF-1降低到正常水平，并能够使90%多的患者症状改善（15-27）。表2和3总结了短效（奥曲肽）和长效（Lanreotide、奥曲肽LAR）生长抑素类似物在肢端肥大患者中的疗效。

表2 短效生长抑素类似物（奥曲肽）

a表示与年龄配伍的正常值比较的GH

b治疗持续时间的中位数

c NR：未报告

表3 长效生长抑素类似物

生长抑素类似物的副作用包括短暂的腹部不适，白陶土样大便和腹泻。这些症状通常在数天到一周内缓解。18%的病人可出现胆汁沉积或使胆结石加重（19）。

最近新研发出的治疗肢端肥大症的药物是一种GH分子的变型体，它置换了9个氨基酸以抑制患者本身GH的产生，相当于GH拮抗剂。这种拮抗剂，Pegvisomant，阻碍GH受体的二聚作用，因此也减少了IGF-1的生成。循环中IGF-1浓度的降低可以导致血清GH水平升高。在112名肢端肥大症患者的研究中，Pegvisomant降低血清IGF-1浓度的效应是剂量依赖型的，使用20mg/d的剂量，89%患者的IGF-1被抑制到正常水平（28）。这种药物可以由患者自己每日皮下注射。一项对使用Pegvisomant治疗达18个月的患者（n=131）长期研究发现，在超过12个月治疗疗程的90名患者中，有97%的患者血清IGF-1浓度达到正常水平。，血清GH值上升并在治疗6个月后达到了一个平稳的水平。在这项研究中，2例患者肝脏转氨酶升高，2例病人垂体腺瘤增大。其余病人垂体肿瘤大小没有改变（29）。试验表明这种药物对肢端肥大症患者来说是最有效的药物治疗方法，目前正在接受政府管理部门关于能否批准其临床应用的审核。

放射治疗

垂体放射治疗已经应用了50余年，通常作为手术后的辅助治疗。传统的或分步的放射治疗，每周进行4到5次，要10到20年才能见效。立体定向或聚焦放射治疗可将放射线精确地聚集在指定的有限范围内，这样就减少了脑所受的总辐射量；更多的射线聚焦技术包括伽玛刀、LINEAC和质子束。1979年，美国国立卫生研究院（NIH）的研究报告，47名患者接受了传统放射治疗，在10年内67%的患者血清GH水平小于5ng/mL(μg/L)（13mU/L）（30）。考虑到现在公认的降低GH水平（可能还有IGF-1的水平）到正常范围则可以减少早期死亡的观点，应尽一切努力使之达到这一目标。因此，垂体放射治疗应作为术后仍有残余病变患者的辅助治疗方法。因为放射治疗通常需要数月到数年的时间才能将GH和IGF-1降低到正常水平，在等待放疗生效期间应给予患者药物治疗。传统垂体的放疗方法是对三个位置分部予以照射（双颞部和额部），持续4到5周。其他方法包括粒子束（中子、氘核、氦离子），通常照射4个部位持续5天；或者最近发展起来的立体定向法，如伽玛刀和LINEAC。在220位肢端肥大症患者中，粒子束放疗4年后其血清GH水平的中位数降低到5ng/mL(μg/L)（13mU/L）或更低的有169位（77%）。在另一项研究中，114位接受了7年氦离子放射治疗的患者，空腹GH水平降低到5ng/mL(μg/L)（13mU/L）或更低的有24位（23%）（31）。伽玛刀立体定向放射治疗是在一次治疗中将聚焦的射线通过201个点聚集到靶区。这一方法在治疗学上的优势是对脑组织放射剂量最小，治疗定位最精准，对下丘脑和视交叉的放射影响也是最小的。这种方法最适宜用于残余肿瘤很小且距离视交叉不是很近的病人。经伽玛刀放射治疗的20位患者在6个月到7年中，空腹GH降低到小于2.5ng/mL(μg/L)的有7位（35%）（32）。56位肢端肥大症患者，运用MRI定位，给予了术后伽玛刀放射治疗，其中36位随访大于6个月，有25%（36中有9位）的患者在治疗5到43个月（平均是20个月）后血清IGF-1达到了正常范围（33）。值得注意的是，从不精确的气脑造影技术到CT扫描再到近期应用的MRI显像，伽玛刀放射野的规划技术逐年提高。要比较不同技术的应用结果实在是很困难的，因为放射线的输送技术和质量的演化标准都是不同的。

可预测的放射副作用有：垂体功能低下，部分或全部垂体激素的分泌减少，这通常是呈进行性的；最早也是最普遍缺乏的是促性腺激素（黄体生成素[LH]，卵泡刺激素[FSH]），及继发性性腺功能减退（34）。这些患者GH减少的进展过程还没有系统地研究过。在35名以传统放射疗法治疗的患者中，平均追踪4.2年后，促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的占67%，促甲状腺激素（TSH）缺乏的占55%，促性腺激素缺乏者占67%（35）。

接受垂体放射的患者应定期随访（至少每6个月一次），进行适当的激素水平检测，以便及时地实施上述的替代疗法。尽管放疗导致新发中枢神经系统恶性肿瘤的危险是相当低的，但仍需警惕。目前还没有关于放射治疗前后智力方面的研究资料。立体定向放射（伽玛刀、LINEAC和质子束）治疗后垂体功能减退的发生率还没有明确。对这些病人进行定期的随访是很有必要的。

小结

一旦考虑到肢端肥大症的可能性，其诊断和治疗就相对简单了。由于很多患者的肿瘤太大，以至手术难以完全切除，综合治疗就显得十分必要。与手术结合的方法有，药物治疗以及垂体放射治疗，这些都是行之有效的方法。治疗的最终目标是将GH的合成量降低到正常水平，降低致残率以及早期死亡率。

作者：王任直，神经外科主任医师，教授，北京协和医院，

来源：好大夫在线